Pada 13 Mei 1981, John Paul II ditembak dua kali di abdomen oleh seorang warganegara Turki, Mehmet Ali Ağca. Beliau telah cedera parah. Beliau terselamat daripada percubaan pembunuhan, dan terpaksa dirawat di hospital selama 20 hari. Paus kemudian melawat Ağca di penjara. Beliau telah memaafkannya. Tepat satu tahun kemudian beliau pergi ke Fatima untuk mengucapkan terima kasih kepada Mary, Ibu Tuhan untuk menyelamatkan nyawanya.[8]

Pada lawatan ini terdapat cubaan membunuh kedua untuk hidupnya. Seorang pengikut uskup Perancis iaitu Marcel Lefebvre cuba untuk mencederakan Paus dengan sebilah bayonet,[49][50][51] namun digagalkan oleh pengawal peribadi Paus. Lefevbre dan pengikutnya menentang keputusan Majlis Vatikan Kedua. Selepas kejadian tersebut, Paus sering mengembara dalam suatu kenderaan kalis peluru khas yang dikenali sebagai popemobile.[8]